根据他的命令，前线部队得到通知：“山本准于4月18日上午9时45分，在6架零式战斗机保护下，乘两架三凌轰炸机飞抵卡希里湾。其全部属员均与之同行。”不料这份电文完全被美军破译。得知这一消息的绝大部分美军将领都主张利用这个良机除掉山本。当电报译文送到美国总统罗斯福手里时，罗斯福也断然决定：击掉山本座机，干掉山本。山本的命运就这样被决定了。
4月18日清晨，山本突然换下他一直穿着的白色军服，穿上了一身草绿色军服。然后，山本带领参谋人员，乘坐一架由6架零式战斗机护航的陆上攻击机。当山本的飞机飞抵巴拉尔岛机场上空时，从瓜达卡纳尔岛起飞的16架美军飞机，乘日军护航战斗机离开的瞬间，接近目标，一举将两架座机击落，山本摔死。前后袭击过程不到20秒钟。
第二天，日军搜索部队找到了失事地点。只见山本坐在飞机的座垫上，左手握军刀，套有白色手套的右手也按在军刀上，左胸流着血。山本的军医长高田六郎少将倒卧在旁边，两具尸体都已生蛆，臭气冲天。据后来推测，山本临死时的情景可能是，飞机坠毁后，高田还没死，他把山本拖出机舱，经过匆忙的整容后，自己也断了气。4月20日，海军少佐军医田渊义三郎写下下面的尸检报告：“左肩肿骨的中央部，有一个食指大小的子弹孔，子弹的走向是右前上方；左下颌角有一个小手指肚大小的子弹射入孔，出口在右眼外眼角，像拇指压痕一样大小……显然系因损伤主要内脏器官而致命。”